Retina-Vitreous
2011 , Vol 19 , Num 3
Diyabetik Maküla Ödeminde Patogenez
1Marmara Üniversitesi, Göz Hastalıkları Bölümü, İstanbul, Uz. Dr.2Marmara Üniversitesi, Göz Hastalıkları Bölümü, İstanbul, Doç. Dr.
3Marmara Üniversitesi, Göz Hastalıkları Bölümü, İstanbul, Prof. Dr. ÖZ
Diabetes mellitus hastalarında en sık görme kaybı sebebi diyabetik maküla ödemi olmasına rağmen, patogenezi halen tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Maküla ödeminde önemli fizyolojik mekanizmaların tam olarak anlaşılması tedavi seçeneklerinin makül olarak kombine edilmesinde faydalı olacaktır. Bu yazıda sırasıyla kan retina bariyerinde oluşan değişiklikler, vitreoretinal yüzeyin etkileri ve vasküler endotelyal büyüme faktörü başta olmak üzere diyabetik maküla ödeminde etkili başlıca fonksiyonel proteinler gözden geçirilmiştir.
GİRİŞ
Diyabetik maküla ödemi (DMÖ) hem diabetes mellitus (DM) hastalarında hem de çalışma çağındaki kişiler arasında en sık görme kaybı sebebidir.[1,2]
Retinanın dış pleksiform ve iç nükleer tabakalarında sıvı toplanması ve müller hücrelerinde plazmoliz gelişmesine maküla ödemi denir. Perifoveal retinal kapillerlerle maküla arasında kan retina bariyeri (KRB) vardır. Sıvı akışı damarlardan makülaya pasif ve maküladan damar içine aktif olmak üzere iki ana mekanizma ile gerçekleşir. Tüm ödemlerde geçerli olan mekanizmalara benzer şekilde, maküladan aktif olarak taşınan sıvı miktarı pasif olarak sızan sıvı miktarından az olduğunda ödem gelişir.
Pasif difüzyonun retinopatinin derecesiyle ilişkili olarak arttığı bilinmektedir ancak bazı çalışmalar diyabetik retinopatide aktif transportun da sınırlı miktarda arttığını göstermektedir.[3] DMÖ gelişmesinde en önemli aşama KRB'nin bozulmasıyla makülada retina içi tabakalara sıvı sızmasıdır.[4] Bunun yanısıra vitreoretinal yüzeydeki değişiklikler de maküler çekintilere yol açarak makülaya sızan sıvı miktarını arttırabilir.
Vazoaktif faktörler ise hipoksi, kan akımı değişiklikleri, retinal iskemi ve enflamasyon oluşturarak diyabetik maküla ödemi patogenezinde yer alırlar.
KAN RETİNA BARIYERI
KRB'nde iç kan retina bariyerini vasküler endotel, dış kan retina bariyerini retina pigment epiteli oluşturur. Normal bir dokuda oluşan ödem vücudun birçok bögesinde tolere edilebilirken, makülada oluşacak ödem görmeyi azaltacağından bu bölgede KRB adaptasyona uğramıştır.[5] Endotel hücreleri arasında ve retina pigment epiteli hücreleri arasında zonula okludens adı verilen sıkı bağlantılar (tight-junctions) vardır, bu bağlantılar düşük permeabiliteye sahip bir mikroçevre oluşturur.[6]
Diğer bir adaptasyon ise, retina endotel hücreleri derideki endotel hücrelerine göre daha az veziküler transport gerçekleştirir. Böylece retina tarafına geçen sıvı miktarı sınırlandırılmış olur.[6,7] Ayrıca retina pigment epitelindeki proteinlerin asimetrik dizilimi vektorel sıvı geçişini zorlaştırır.8 Diyabetik maküla ödeminde bu adaptasyon mekanizmaları sıvıların pasif difüzyonunu engellemekte yetersiz kalır ve ağırlıklı olarak iç kan retina bariyeri olmak üzere, dış kan retina bariyerinin de fonksiyonunu kaybetmesiyle maküler ödem gelişir.[9-13]
Bağlantı Proteinleri
Hücreler arasında zonula okludens ve zonula adherens bağlantıları vardır. Zonula okludens bağlantıları seçici geçirgedir, lipid ve proteinlerin sızmasını engeller. Böylece iki kompartman arasında bir kimyasal gradiyent oluşur. KRB'nde endotel hücreleri arasındaki zonula okludensi oluşturan proteinler içinde klaudin, okludin ve zonula okludens proteinleri (ZO-1, ZO-2, ZO-3) yer alır. Zonula aderens ve maküla aderens adı verilen hücreler arası tutundurucu bağlantılarda ise kaderinler önemlidir. Endotel hücreleri arasında zonula adherens proteini olarak VE-kaderinler, endotel perisit arasında ise n-kaderinler vardır.
KRB'nin bozulması iki ana mekanizma ile olabilir. Endotel hücreleri arasındaki zonula okludens bağlantılarının bozulmasıyla paraselüler transport artar veya endotel hücrelerinde oluşan kaveoller aracılığıyla transselüler transport artar.[14]
Diyabetik retinopatide transport proteinlerinin ekspresyonu değişir, endotel hücrelerinde örneğin; plazmalemma vezikül ilintili protein (PV-1) ekspresyonu artar ve bu kısa vadeli olarak transselüler yolu aktive eder.[14] Buna karşılık diyabetik retinopatide seviyeleri artan vasküler endotelyel büyüme faktörü (VEGF) okludin fosforilizasyona sebep olur, böylece uzun vadede okludin miktarı azalır ve zonula okludens bağlantılarının bozulması sonucunda paraselüler transport artar, KRB fonksiyonu bozulur.[14-16]
İç Kan Retina Bariyeri
İç kan retina bariyeri birbirine sıkı bağlantılarla bağlı tek sıralı endotel hücreleri, bu hücrelere bitişik astrosit, Müller hücreleri, perisitler ve diferansiye olmuş nöronlardan oluşur.
Müller hücreleri ve astrositler veya diğer adıyla glial hücreler, sıkı bağlantıları ve tight-junction proteinlerinin sentezini indüklemeleriyle düşük sıvı geçirgenliğine sahip bir alan oluştururlar ve bu şekilde bariyer görevinde yer alırlar.
Glial Hücreler: Astrositler endotel hücrelerini ayaksı uzantılarıyla sarar ve bariyer görevine yardımcı olurlar. Bazı çalışmalar DM hastalarında hiperglisemik ortamda oluşan ileri glikolizasyon ürünlerinin astrosit ve Müller hücrelerinde fenotipik değişikliğe sebep olarak bu hücrelerden VEGF salınımını artırdığını ve glial hücre kökenli nötrofik faktör (GDNF) salınımını azalttığını göstermektedir.[15,16] Bu ajanlardan VEGF'in endotel üzerine etki ederek diabetik mikroanjiopatide yer aldığını gösteren birçok çalışma mevcuttur ancak VEGF tamamen inhibe edildiğinde dahi diyabetik mikroanjiopati yeterli düzeyde engellenememektedir.
Bunun sebebinin santral sinir sisteminde ve retinada bulunan GDNF olduğunu ileri süren çalışmalar mevcuttur.[6] Bu nedenle diyabetik makülopati patogenezinde glial hücrelerin ve salgıladıkları ajanların önemini vurgulamak uygun olacaktır.
Perisitler: İç kan retina bariyerinde yer alan perisitler vasküler stabiliteyi sağlar. Perisitlerin ileri glikozillenmiş son ürün (AGE) reseptörleri mevcuttur, dolayısıyla hiperglisemik ortamdan etkilenirler.[17] Erken retinopatide perisitlerde morfolojik değişiklikler olur ve damar yapılarına yaptığı destek kaybolur. Böylelikle miroanevrizmalar, kapiller dilatasyon, retinal iskemi oluşur ve VEGF artışına bağlı olarak vasküler permeabilite artar.
Endotel Hücreleri: Vasküler endotelyal hücreler diyabetik retinopatide apoptoza uğrar. Bunun hangi mekanizma ile oluştuğu kesin olarak bilinmemektedir. Ancak AGE'nin interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM 1) ve CD 18 ekspresyonunu arttırmasıyla endotel hücrelerine lökosit adezyonu artar, endotel ve perisit kaybı olur.[20,21]
Ayrıca endotel hücreleri lökosit adezyon molekülü (LAM), vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM) gibi moleküller salarak inflamasyonu regüle eder ve endotel disfonksiyonuna yol açar.[18] Endotel apoptoza uğradıkça aselüler kapillerler oluşur ve iskemi gelişir, böylece KRB'nin daha da bozulmasına neden olan VEGF ve diğer vazoaktif ajanların salınımı da artar.
Dış Kan Retina Bariyeri
Dış kan retina bariyerini tek sıralı retina pigment epiteli (RPE) oluşturur. RPE'den salınan pigment epiteli kökenli faktör (PEDF) memelilerde bulunan en potent anjiogenez inhibitörüdür ve diyabetik maküla ödeminin derecesiyle orantılı olarak PEDF'ün vitre seviyelerinde azalma olduğu gösterilmiştir.[23]
Pigment epitel hücrelerinde azalma, PEDF seviyelerinde azalmaya ve bu da KRB'ndeki permeabiliteyi arttıran diğer faktörlerle beraber VEGF'ün artmasına neden olmaktadır.
VİTREORETİNAL YÜZEY
Vitreoretinal yüzeydeki traksiyon maküladaki hidrostatik basıncı azaltır, buna bağlı olarak vasküler ve doku kompartmanları arasındaki hidrostatik basınç gradiyenti artar. Böylece damarlardan makülaya sıvı akışı artar.[19]
Maküla üzerine mekanik anterior-posterior ve tangensiyal uygulanan güçlerden biri posterior vitredir. Yaşa bağlı olarak vitreoretinal adezyonların gevşemesi vitrenin sıvılaşması ve vitrenin jel oranının azalması ile spontan posterior vitre dekolmanı (PVD) gelişebilir. PVD maküla üzerindeki anterior posterior ve tangensiyal mekanik çekilmeleri azalttığından bu hastalarda daha az maküla ödemi görülür.[20] Örneğin yakın zamanda yapılan bir çalışmada otolog plazmin enziminin intravitreal injeksiyonu ile vitrektomi yapmadan tam PVD elde edilerek diyabetik maküla ödeminde düzelme bildirilmiştir.[21]
Diyabetik hastalarda AGE birikimi nedeniyle vitre korteksinde çapraz bağlantılar daha fazladır ve bu posterior vitre korteksinin internal limitan membrana (ILM) adezyonunu arttırır. Dolayısıyla diyabetik hastalarda PVD gelişse bile vitreomaküler adezyon kuvvetli olarak kalabilir ve bu da vitrenin maküladan ayrı katlar halinde ayrılmasına sebep olabilir.[22] Vitrektomi ya da PVD ile vitrenin maküla üzerinden çekilmesi bölgeden VEGF uzaklaşmasına sebep olduğu gibi, anti-VEGF antikorlarının da bu bölgeye ulaşmasına sebep olur.[23]
Maküla üzerindeki çekintiye, progresif fibrovasküler vitreoretinal proliferasyon (PVR) da sebep olabilir. Özellikle optik diskte ya da vasküler arklarda gelişen preretinal fibrotik membranlar, oluşturdukları tangensiyal güçlerle maküla ödemini arttırabilirler.
ILM sensöryal retinanın en iç tabakasıdır ve müller hücrelerinin bazal membranıdır. Diyabette HBA1C seviyeleriyle orantılı olarak ILM'da kalınlaşma olur.[28] ILM de gelişen kalınlaşma maküler çekilmeyi arttırır ve makülanın oksijenasyonu azalır.
DİABETİK MAKÜLA ÖDEMİNDE ETKİLİ FONKSİYONEL PROTEİNLER VE DİĞER FAKTÖRLER
Vasküler endotelyal büyüme faktörü: VEGF ailesinde VEGF A, B, C, D ve plasental büyüme faktörü (PlGF) mevcuttur. VEGF A ve B daha çok VEGFR-1 ve VEGFR-2 reseptörlerine bağlanarak anjiogeneze etki ederken, VEGF C ve D daha çok VEGFR-3'e bağlanarak lenfanjiogenezde etkilidir.[24] Özellikle VEGF-A'nın 165 izoformu göz patolojilerinde etkilidir.[30] İnsan retina hücreleri kültüründe yapılan bir çalışmada hücre içi glikoliz enerjisinin ya da oksijen ihtiyacının karşılanmadığı durumlarda kompensatuvar olarak VEGF salınımının arttığı gösterilmiştir.[25] Dolayısıyla yüksek glikoliz oranına sahip Müller hücrelerinden en fazla miktarda salınmaktadır.[26] Oksijenasyonun arttırıldığı durumlarda ise salınımı azalır, örneğin saf oksijen solunduğunda maküla ödemi azalır.[27] Fotokoagülasyon sonrasında da retina pigment epiteli hasarına bağlı olarak damar yapılarından oksijen pigment epiteli tarafından harcanmadan daha yüksek oranda retina tabakalarına ulaşır böylece VEGF salınımı ve maküla ödemi azalır.[28] Bir sinyal proteini olan VEGF, KRB permeabilitesinin artışında en önemli vazoaktif proteindir ve güçlü bir vazodilatatör ajandır. Diyabetik retinopati patogenezinde olduğu gibi diyabetik makülopati patogenezinde de en önemli ajanlardandır ve vitredeki VEGF oranının makülopati miktarı ve vitrektomi sonrası görme prognozu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[29]
Sıkı bağlantı proteinlerinden okludin ve zonüla oküdens 1 (ZO-1)'in fosforilizasyonunu arttırır böylelikle ve fonksiyonel özelliklerinin bozulmasına yol açar. Ayrıca endotel hücreleri arasında aktin hücre iskeletine etki eden vasküler endotelyal kaderini (VE-cadherin) fosforilleyerek hücreler arası bağlantıları bozar, hücrelerarası boşluk oluşur ve KRB'nde permeabilite artışı gerçekleşir[30]. VEGF ailesinden olan PlGF'de VEGFR-1 reseptörlerine tutunarak RPE hücreleri arasındaki sıkı bağlantıların bozulmasına, böylece subretinal sıvı toplanmasına ve maküla ödemine sebep olur.[34]
VEGF endotel hücrelerinde ICAM-1 ve VCAM-1 ekspresyonunu arttırarak hem lökosit adezyonunu arttırır hem de kemotaktik etkileri vardır. Ayrıca endotel hücrelerinde vesikülovaküoler organellerin yapısal değişikliğe uğramasına ve transendotelyal porlara dönüşmesine neden olur.[31]
Tümör Nekroz Faktör-α: Tümör nekroz faktör-α (TNF-α) KRB yıkımına yol açan bir proinflamatuar sitokindir. Lökostazise VEGF ve ICAM-1 ekspresyonunu arttırarak etki eder ve endotel hücre harabiyetine sebep olur.[32]
Karbonik Anhidraz: Purifiye edilmiş insan karbonik anhidraz tip-1 (CA-1)'in rat vitresine enjekte edildiğinde retinal floresan kaçağının arttığı, ayrıca diyabetik retinopatide vitrede karbonik anhidraz seviyelerinin arttığı gösterilmiştir.[33] Karbonik anhidraz eritrosit içinde ve retinal hücrelerde bulunmaktadır, vitre içine eritrosit sızması veya retina hasarı dolayısıyla vitrede karbonik anhidraz miktarı artabilir. Karbonik anhidrazın vitre pH'sını yükselterek kallikreini aktive ettiği, faktör XIIA seviyelerini arttırdığı ve böylece retinal permeabiliteyi arttırdığı düşünülmektedir.[33]
Hepatosit Büyüme Faktörü: Hepatosit büyüme faktörü (HGF) mitojenik bir büyüme faktörüdür ve vasküler permeabilitede etkilidir. Retinal endotel hücrelerinde eksprese edilir ve endotel hücrelerinde fosfotidilinozitol-3 kinaz üzerinde etki ederek endotel hücreleri arasındaki bağlantı elemanlarından olan klaudin, okludin, CAM ve kaderini etkiler, böylece endotel hücrelerinin arası açılırak permeabilite artışı gerçekleşir.[34] HGF'nin vitre seviyeleri de diyabetik olgularda diyabetik olmayanlara göre daha yüksektir.[35]
İnterlökinler: İnterlökin-6 (IL-6) endotel hücrelerinden salınır ve endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantı proteinlerinden zonula okludens-1 (ZO-1) ve hücre iskeletindeki aktine etki ederek interselüler sınırlarda düzensizliğe ve KRB permeabilitesi artışına sebep olur.
IL-6 ayrıca VEGF ekspresyonunu arttırır. DMÖ derecesi ile orantılı olarak IL-6'nın vitre seviyelerinin yükseldiği gösterilmiştir.[36]
Transforme Edici Büyüme Faktörü β: Hiperglisemide endotel hücrelerinde transforme edici büyüme faktörü β (TGF- β) daha fazla salınır ve tip 2 diyabet hastalarında plazma seviyeleri yüksektir. TGF- β, endotel hücre proliferasyonunda ve hücre adezyonunda etkilidir. Ekstraselüler matrikste metalloproteinaz-9 (MMP-9) ekspresyonunu arttırarak retinal vasküler permeabiliteyi arttırmaktadır.Matriks metallo proteinazlar: Matriks metalloproteinazlar (MMP) ekstraselüler matriks proteinlerinin ve bazı başka proteinlerin parçalanmasında etkilidir. Hiperglisemik ortamda ve AGE'nin etkisiyle endotel hücrelerinden salınan MMP-2 ve MMP-9 artar.[37,38] Bu proteinazlar hücrelerarası bağlantı proteini olan okludin ve kaderini parçalar.[38] Böylece retinal vasküler permeabilitede artış olur. Ayrıca MMP maküla ödeminde vitrede düşük seviyelerde bulunan antianjiojenik PEDF seviyelerini de azaltır.
Bazik Fibroblast Büyüme Faktörü: Bazik fibroblast büyüme faktörü (b-FGF) Müller hücrelerinden ve hasarlanan endotel hücrelerinden salınır. Aktive olan FGF yolu astosit ve hiyalositlerin daha sert ve sıkı bir hyaloid membran oluşturmasına neden olur ve maküla ödemini arttırır.[26]
KAYNAKLAR/REFERENCES