2Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları A.D., Ankara, Doç. Dr. ÖZ
Retina ven tıkanıklıklarının oldukça sık gözlenen bir bulgusu olan maküla ödemi, tıkanıklık sonrası gelişen görme keskinliğindeki ciddi azalmanın temel nedenlerinden biridir. Yapılan klinik çalışmalarda ven tıkanıklığına bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde çeşitli tıbbi ve cerrahi yöntemler tanımlanmıştır. Ancak bu yöntemlerin çoğu geniş prospektif randomize çalışmalarla desteklenmemiştir. Son yıllarda retinal ven tıkanıklıklarına bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde intravitreal anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü kullanımı, moleküler düzeyde ödemin nedenine yönelik bir tedavi olarak kullanılmaya başlanmıştır. Bu makalede retina ven tıkanıklığı epidemiyolojisi, sınıflaması, patogenezi, tedavi seçenekleri tartışılmış ve özellikle literatürde bildirilmiş olan intravitreal bevacizumab tedavisi uygulanan retina ven tıkanıklığı olgularının meta analizi yapılmıştır.
GİRİŞ
Retina ven tıkanıklığı (RVT) diabetik retinopatiden sonra en sık izlenen retina damar hastalığıdır ve ciddi görme kaybı ile sonuçlanabilmektedir. RVT ilk defa 1854 yılında Leibreich tarafından tanımlanmış ve “retinal apopleksi” olarak adlandırılmıştır. 1877’de RVT’nı tanımlayan Leber, bu durumu “hemorajik retinit” olarak adlandırmıştır.[1] RVT tanısında dilate fundus muayenesi yeterli olmaktadır. Fundusta; retinal hemorajiler, venlerde kıvrımlanma ve kalibrasyonda artış, yumuşak veya sert eksudalar ve retina ödemi ile karakterizedir. Santral retina ven tıkanıklığı (SRVT) olgularında ek olarak optik sinir ödemi de izlenebilmektedir. Flöresein anjiografik olarak her ne kadar bazı olgularda hemorajilere bağlı blokaj izlense de, etkilenmiş damarlardan sızıntı ve kapiller nonperfüzyon alanları ile karakterizedir. RVT olgularında maküla disfonksiyonu temelde persistan maküla ödemine bağlı olmakla birlikte, parafoveal kapiller nonperfüzyon ve maküler hemorajiye bağlı retina pigment epiteli değişiklikleri de etkili olmaktadır. Neovaskülarizasyon gelişen olgularda vitreus hemorajisi ve maküler epiretinal membranlar da görme keskinliğinde azalmaya neden olabilmektedir.
EPİDEMİYOLOJİ VE SINIFLAMA
RVT temelde iki alt grupta incelenmektedir; retina ven dal tıkanıklığı (RVDT) ve SRVT. Hemisantral retinal ven tıkanıklığı olarak tanımlanan, santral retinal venin ana dallarından birinin tıkanması ile seyreden bir grup daha varsa da bu klinik durum, etyopatogenez ve klinik seyir açısından SRVT’nin alt grubu olarak düşünülmektedir. SRVT olguları ayrıca kapiller nonperfüzyon bölgelerinin genişliğine göre (10 disk alanı) iskemik ve noniskemik olarak iki alt grupta incelenmektedir. Yapılan çeşitli çalışmalarda RVT prevalansının %0.7 ile %1.6 arasında olduğu bildirilmiştir.[2,3] Popülasyon temelli yapılan bir çalışmada 40 yaş üzerindeki kişilerde semptomatik RVT’nin %0.21 oranında izlendiği bildirilmiştir.[4] Hayreh ve arkadaşlarının 1229 göz üzerinde yapmış oldukları geniş çalışmada, kadın erkek arasında VDT açısından fark olmadığı bildirilmiştir. Yine bu çalışmada RVDT geçiren olguların 4 yıl içerisinde diğer gözlerinde RVT geçirme ihtimalleri %7 oranındadır.[5] Yapılan geniş prospektif çalışmalarda RVT geçiren olguların beyin veya kalp hastalıklarına bağlı ölüm risklerinin arttığı bildirilmiştir. Bu nedenle RVT olan tüm olguların uzmanlar tarafından sistemik risk faktörleri açısından değerlendirilip tedavi edilmeleri uygun olacaktır.[6]
PATOGENEZ
RVT’nın patogenezi çok faktörlüdür. Çok çeşitli nedenlere bağlı gelişebilmesine rağmen RVT üç temel mekanizma ile gelişmektedir:
1. Arteriovenöz kesişme noktasında venin basıya uğraması,
İlk defa Koyanagi tarafından 1928’de tanımlanan[7] arteriovenöz kesişme noktası ve RVDT ilişkisi günümüzde anatomik ve histolojik çalışmalarla pekiştirilmiştir. Venöz lümenin bu kesişme noktasındaki daralması RVDT patogenezinde önemli bir faktördür. Bu kesişme noktasında retinal arter ve ven ortak bir adventisyal kılıfa sahiptirler. Anatomik olarak sert duvarlı arter ile çok sayıda hücre içeren nispeten sert retina arasında kaldığı durumda venin özellikle sklerotik arter tarafından basıya uğradığı bildirilmiştir. Her ne kadar, Zhao ve ark. yapmış oldukları çalışmada, RVDT olan 109 göz incelenmiş ve arteriovenöz kesişme noktasında %99 oranda venin arterin arkasında yer aldığı bildirilmiş olsa da aynı çalışmada RVDT bulunmayan gözlerdeki arteriyovenöz kesişme noktaları incelendiğinde retinal venin %60 oranda arterin arkasında seyrettiği görülmüştür. Sonuçta bu durumun mutlak olmadığı ve patogenezin çok faktörlü olduğu bilinmelidir.[8] SRVT için de benzer bir durum söz konusudur ve lamina kribrozanın hemen gerisinde ortak adventisyal kılıfa sahip santral retinal arter ile santral retinal venin bulunduğu ve bu noktada santral retinal vende tromboz geliştiği bilinmektedir.[9]
2. Damar duvarında dejeneratif değişikliklerin oluşması,
Basıya uğrayan venin endotel ve intima tabakasında histolojik olarak tanımlanmış değişiklikler oluşmaktadır. Bu değişikliklerin temelde türbülan kan akımına bağlı olduğu düşünülmektedir.[10-12] Seitz ve ark., RVDT patogenezinde temelde, arterin basısına uğrayan venin endotel ve intima tabakasında gelişen değişikliklerin yattığını bildirmişlerdir.[10] Bu durumda trombus oluşumu sekonder olarak izlenmektedir. Frangieh ve ark. yapmış oldukları çalışmada %90 olguda ven duvarında intima media hiperplazisi ve trombüs oluşumu izleyerek Seitz’ın hipotezini desteklemişlerdir.[11] RVT bulunan olgularda sistemik hipertansiyon, diabetes mellitus, ateroskleroz ve sigara kullanımı gibi damar duvarında dejenerasyona neden olan durumların normal popülasyondan daha fazla izlendiği de bildirilmiştir.[2,3]
3. Anormal hematolojik faktörler.
Yapılan çalışmalarda, RVDT ile hematokrit yüksekliğine bağlı hiperviskozite durumunun ilişkili olduğunu bildirilmiştir.[13,14] Kan viskozitesi, düşük kan akımı ve eritrosit agregasyonu ile artmaktadır. Viskozite temelde hematokrite ve plazma fibrinojen’ine bağımlıdır. RVT ile ilişkilendirilen bir başka durum da tromboz-fibrinoliz dengesinin bozulmasıdır. Bu denge birçok faktöre bağlıdır. Tablo 1’de bu faktörler belirtilmektedir. Yapılan çalışmalarda koagülasyon faktörleri ile ilgili çelişkili sonuçlar bildirilmektedir ve halen RVT ve koagülasyon faktörleri arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır.[15] Literatür tarandığında bu faktörlerden sadece serum homosistein artışının RVT için bağımsız risk faktörü olarak belirlendiği izlenmektedir.[16-18]
;){kind=link}
Tablo 1: Retina ven tıkanıklıklarının etyolojisinde incelenen koagülasyon ve antikoagülasyon bozuklukları.
MAKULA ÖDEMİ
RVT’ye bağlı maküla ödemi, iç kan retina bariyerinin (KRB) bozulması ile Starling yasasına göre damardan dokuya sıvı sızıntısı sonucu gelişmektedir. KRB bozulması; kapiller endotel hücre harabiyeti, vitreoretinal yapışıklıklar ve retinadan vitreusa salınan damar geçirgenliğini artıran faktörler sonucu meydana gelmektedir.[19-24] Vasküler tıkanma sonucu meydana gelen iskemi, retinadan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve interlökin-6 (IL-6) salınmasına ve bunun sonucunda KRB’nin bozulmasına neden olmaktadır.[24] Böylece VEGF ve IL-6 RVT’deki vasküler maküla ödeminin gelişimine katkıda bulunmaktadırlar. Maküla ödemi retinal hipoksi ile, foveadaki hipoksi de görme keskinliğindeki azalma ile ilişkilidir. Eğer belirgin hipoksi uzun süre devam ederse makülada geri dönüşümsüz yapısal değişiklikler oluşmakta ve görme kaybı hemen her zaman kalıcı bir hale gelmektedir. RVT’deki maküla ödemi ve hemorajiler 6-12 ay içerisinde kaybolabilmektedir.[15] Bu olgularda sıklıkla kollateral damar sistemleri gelişmektedir. Tedavinin temel amacı spontan regresyon olmadığı durumlarda ödemin süresini azaltarak fotoreseptör hasarının en aza indirilmesidir.
TEDAVİ SEÇENEKLERİ
Günümüzde RVT’de tedavi seçenekleri, tıkanıklığın olduğu bölgedeki sekonder değişiklikler üzerinde odaklanmıştır. Maküla ödemi, epiretinal membranlar, traksiyonel retina dekolmanları ve neovaskülarizasyonlara sekonder gelişen vitreus hemorajileri ve göz içi basınç artışları tedavideki temel nedenleri oluşturmaktadır. Tablo 2’de günümüze kadar RVT’de literatürde bildirilen tedavi seçeneklerini gösterilmektedir.
Tablo 2: Retina ven tıkanıklıklarında tedavi seçenekleri.
Antiagregan tedavi ve fibrinoliz
SRVT için denenmiş sistemik heparin, intravenöz tromboliz ve asetilsalisilik asit tedavilerinin faydalı olmadığı gösterilirken bu metodların RVDT için denendikleri klinik çalışmalar bulunmamaktadır. Retinal ven kanülasyonu ile genellikle üst temporal retinal vene optik sinire yakın bir bölgeden doku plazminojen aktivatörü enjeksiyonu işlemi, her ne kadar SRVT olgularında görmeyi artırdığı bildirilse de teknik zorluklardan dolayı genel olarak kabul görmüş bir tedavi yöntemi değildir.[26] RVDT olgularında incelenen bir trombosit agregasyon inhibitörü grubundan bir ajan olan tiklopidinin etkisi ise plaseboya göre anlam ifade etmemektedir.[27] Yapılan bir çalışmada, eritrosit ve trombosit agregasyonunu azaltan ve eritrosit deformabilitesini artıran kapiller dengeleyici olan troxerutin isimli ajanın RVT olgularında 4 aylık bir süre sonunda daha iyi görme keskinliği sağladığı bildirilse de bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.[28]
İzovolemik hemodilüsyon
İzovolemik hemodilüsyon ile tedavi edilen RVT olgularında her ne kadar bazı çalışmalarda görme keskinliğinde artış gösterilmiş olsa da çalışmaların az sayıda hasta gruplarıyla yapılmış olmaları ve bazı çalışmalarda istatistiksel fark gösterilememesinin yanı sıra çalışmalarda diğer tedavi seçeneklerinin de birlikte uygulanmış olması nedeniyle günümüzde kabul görmüş bir tedavi seçeneği değildir.[29-34] Muhakkak ki, klinik kullanıma girerek yaygınlaşmadan önce, randomize klinik çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.
Cerrahi Tedaviler
Vitrektomi-Arterievenöz Kılıf Rahatlatılması
İlk defa Osterloh ve Charles tarafından bildirilen retinal ven kılıf rahatlatılması ile RVDT olgularında görme keskinliğinin arttığı bildirilmiştir. Bu teknikte vitrektomi yapılarak arteriovenöz bileşkeye ulaşılmakta ve arter-ven ortak adventisyal kılıfın kesilerek rahatlatılması uygulanmaktadır. Literatürde arteriyovenöz kılıf rahatlatılması ile birlikte veya tek başına vitrektomi yapılmasının maküla ödemini gerilettiğini bildiren bir çok yayın mevcuttur.[35-47] Garcia-Arumi ve ark. vitrektomi ve kılıf rahatlatılması ile birlikte intravenöz doku plazminojen aktivatörü uygulamış ve görme keskinliği ve maküla ödeminde iyileşme olduğu yönünde sonuçlar bildirmişlerdir.[36] Kliniğimizden, Gürelik ve ark. yapmış oldukları bir çalışmada da RVDT’de arteriovenöz kılıf rahatlatılmasının görme keskinliğini artırmada ve maküla ödemini azaltmada etkin olduğu bildirilmiştir.[47] Bu konuda yapılmış çalışmalardan çıkan sonuç, maküla ödeminin azaltılmasında temel olarak vitrektominin önemini vurgulamaktadır. Vitrektomi ile birlikte retinal oksijenlenme artmakta ve maküla ödeminde azalma izlenmektedir. Bildirilen tekniklerin; katarakt gelişimi, hemoraji, retinal yırtık oluşumu, retina dekolmanı ve postoperatif gliozis gibi çeşitli önemli komplikasyonları bulunmaktadır.
Radial Optik Nörotomi
İlk defa Opremcak ve ark. tarafından 1999 yılında tanımlanan ve SRVT olgularında uygulanan radyal optik nörotomi (RON) tekniği ise seçilmiş olgularda uygulanmış ve görme keskinliğinde artış ve maküla ödeminde azalma sağlamıştır.[48-53] Opremcak ve arkadaşları 2006 yılında yayınladıkları 117 vakalık serilerinde görme keskinliği 20/200’ün altında olan SRVT olgularında uyguladıkları RON tekniğinin sonuçlarını bildirmişlerdir.[50] Bu çalışmada, %95 olguda klinik bulgularda çeşitli oranlarda iyileşme, %95 olguda da görme keskinliğinde artış elde etmişlerdir. Her ne kadar çalışmalarında görme keskinliğini tehdit edici bir komplikasyon bildirmemiş olsalar da, RON tekniğinde;santral retinal arter ve ven laserasyonu, optik sinir hasarı, glob perforasyonu, retina dekolmanı, subretinal hemoraji ve vitreus hemorajisi gibi görme keskinliğini tehdit edici potansiyel komplikasyonlar bulunmaktadır.
Retinakorodial Venöz Anastomoz
Peyman ve ark. cerrahi olarak retinokoroidal venöz anastomoz (RKVA) uygulayarak tıkalı santral retinal venden bağımsız bir koroidal dışa akım yolu oluşturmuşlardır.[54] Böylece maküla ödeminde ve retinal perfüzyonda iyileşme sağlamışlardır. Takip eden çalışmalar da yöntemi modifiye ederek benzer sonuçlara ulaşmışlardır. Bu teknikte vitrektomi sonrası özel yapım bıçaklar ile venden başlanarak skleranın iç katlarına kadar bir insizyon yapılmakta ve RKVA oluşturulmaktadır. Buradaki sonuçlara, vitrektomi ile arka hyaloidin alınmasının katkısının ne oranda olduğu bilinmemektedir. Komplikasyon olara vitreus hemorajisi, katarakt gelişimi ve retina dekolmanı bildirilmiştir.[54-56]
Günümüzde RVT’de cerrahi tedavi ile ilgili yapılmış randomize klinik bir çalışma bulunmamaktadır. Komplikasyonlar ve teknik zorluklar göz önünde bulundurulduğunda; RVT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde cerrahi seçeneklerin yaygın klinik kullanıma girmesi öncesinde; prospektif, kontrollü, randomize klinik çalışmaları beklemek daha doğru olacaktır.
Lazer tedavisi
Lazer tedavisi temelde, ven tıkanıklıklarına bağlı gelişen çeşitli komplikasyonlar için kullanılmıştır. Neovasküler komplikasyonların geliştiği durumlarda panretinal fotokoagülasyon, maküla ödemi için ise grid şeklinde fotokoagülasyonun etkinliği çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir. Bu konuda yapılmış en kapsamlı ve prospektif randomize kontrollü çalışmalardan biri Ven Dal Tıkanıklığı Çalışmasıdır (Branch Retinal Vein Occlusion Study- BRVOS). Bu çalışmaya maküler nonperfüzyonun olmadığı, görme keskinliğinin 20/40’ın altında olduğu ve 3 aylık takip sürecinde düzelme izlenmeyen olgular dahil edilmiştir. BRVOS’ta RVDT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde grid şeklinde fotokoagülasyon uygulanmasının ödemi azalttığı ve görme keskinliğini arttırdığı bildirilmiştir.[57] Ancak SRVT için yapılan benzer bir çalışmada; her ne kadar SRVT’ye bağlı gelişen maküla ödeminde grid lazer fotokoagülasyonun ödemi azalttığı gösterilse de görme keskinliğine etkisi olmadığı için tedavide önerilmemektedir.[58] Barbazetto ve ark. RVDT’de lazer tedavisi sonrası gelişen skotomların görme fonksiyonuna etkisini araştırmışlar ve yapmış oldukları 58 olguluk çalışma sonucunda lazer tedavisine bağlı gelişen skotomların foveadan çekilmesi sonrasında bile santral görme fonksiyonunda artışın sadece %25 gözde sağlanabildiğini bildirmişlerdir.[59]
RVDT’ye bağlı gelişen ileri derecede maküla ödemi varlığında kullanılan alternatif bir lazer tekniğinde, arteriolar daraltma (“crimping” tekniği) uygulanmıştır. İlk defa 1978 yılında L’esperance’nin tanımladığı bu teknikte, venöz blokajın olduğu bölgenin afferent arteriolünün etrafına ½ disk çapı aralıkla argon lazer uygulaması yapılmaktadır.[60] Böylece arteriel basınçtaki düşüş ile kan akımındaki azalma sonucunda maküla ödemi gerilemektedir. Takip eden yıllarda bu teknik, modifiye edilerek çeşitli serilerde uygulanmış ve görme keskinliğinde 2 aylık takip süresinin sonunda 20/40’ın üzerinde değerlere ulaşıldığı bildirilmiştir.[61] Ülkemizden yapılan bir çalışmada Erdöl ve Akyol, maküler grid lazer ile birlikte uygulanan arteriolar daraltmanın ile tek başına arteriolar daraltmaya göre daha iyi görme keskinliği sağladığını bildirmişlerdir. Ancak maküla ödeminde azalma açısından gruplar arasında fark izlememişlerdir.[62]
SRVT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde ilk defa 1995 yılında McAlister ve Constable tarafından tanımlanan lazer ile sağlanan RKVA ile tıkalı santral retinal venden bağımsız bir koroidal dışa akım yolu oluşturulmuştur.[63] Bu teknikte argon lazer ve gerekli olduğu durumlarda nd:YAG lazer kullanılarak Bruch membranı ve komşuluğundaki retina ven dalı rütüre edilmekte ve anastomoz oluşması sağlanmaktadır. Lazer ile sağlanan RKVA sonucunda maküla ödeminde gerileme, iskemide düzelme ve görme keskinliğinde iyileşme olduğu bildirilmiştir. Erken dönem komplikasyonlar olarak; intraretinal subretinal ve vitreus hemorajisi bildirilmiştir. Çekilmeyen vitreus hemorajisi, fibrovasküler proliferasyon, sekonder neovaskülerizasyon (koroidal, retinal ve anterior segment) ve traksiyonel retina dekolmanı ise geç dönem komplikasyonlar olarak bildirilmiştir.[63-66]
Lazer tedavisine bağlı gelişen skotomların, ödem gerilese bile görme fonksiyonunu etkilemesi, SRVT olgularında laserin etkisinin sınırlı olması nedeniyle ve yukarıda bahsedilen diğer komplikasyonlar nedeniyle RVT’ye bağlı maküla ödemi tedavisinde halen yeni tedavi arayışları sürmektedir.
Kortikosteroidler
Şimdiye kadar yapılmış bir çok çalışmada intravitreal kotikosteroidlerin (triamsinolon asetonid) RVT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde etkin olduğu bildirilmiştir.[67-85] Sonuçta triamsinolonun grid lazer tedavisine yanıt vermeyen olgularda erken dönemde maküla ödemini azalttığı ve görme keskinliğinde artışa neden olduğu bildirilmiştir. Ancak bildirilen görme keskinliğindeki artış ve maküla ödemindeki azalma geçici olmakta ve çoğunlukla tekrar tedavi gerektirmektedir. Literatürde 1 ila 4 arasında değişen sayıda enjeksiyon gerekliliği bildirilmiştir. Tekrar enjeksiyonların gerektiği RVT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde, triamsinolon asetonidin komplikasyonlarının göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Bildirilmiş komplikasyonlar arasında en sık gözlenenlerden biri triamsinolona bağlı göz içi basınç artışıdır.[67-85] Bununla birlikte steroide bağlı katarakt gelişimi, enfeksiyöz endoftalmi ve retina dekolmanı çeşitli oranlarda bildirilmiştir.[77-79] RVT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde kullanılan intravitreal triamsinolon tedavisi ile ilgili yayınlanmış çalışmaların çoğu randomize olmamaları veya RVT alt tipleri ve iskemi hakkında kriterleri kesin belirlemedikleri için kesin sonuçlar vermekten uzaktır. RVT’de standart tedavi ile intravitreal triamsinolon asetonid enjeksiyonunun etkinliği ve güvenilirliğini karşılaştırmak amacıyla çok merkezli randomize karakterde SCORE (Standart Care versus Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion) çalışması başlatılmıştır. Henüz sonuçları yayınlanmayan bu çalışmada 630 olgu ile 3 yıllık takip süresince çalışmanın yapılması planlanmıştır. Kortikosteroidlerin perioküler enjeksiyonu da bir alternatif olarak çalışmalarda yer almış ancak intravitreal enjeksiyon ile karşılaştırıldığında etkinliklerinin az olması, daha çok yeniden enjeksiyon gerektirmeleri ve komplikasyonlarının daha az olmaması nedeniyle klinik olarak sık kullanılmamaktadırlar.[68,76,77] Kliniğimizden Özdek ve ark.’da 79 olguluk 6 aylık takip süreli yayınlarında subtenon triamsinolon uygulamasının grid lazer fotokoagülasyon ve intravitreal triamsinolona göre daha az etkin olduğunu bildirmişlerdir.[68]
Her ne kadar intravitreal steroid enjeksiyonu RVT’ye bağlı maküla ödemi tedavisinde oldukça başarılı gibi görünse de, özellikle tekrarlayan enjeksiyonların gerekliliği ve kaçınılması mümkün olmayan göz içi basıncı artışı ve katarakt oluşumu gibi komplikasyonları, yaygın kullanımını sınırlamakta ve yeni tedavi arayışlarını gündeme getirmektedir.
Retina Ven Tıkanıklıklarında İntravitreal Bevacizumab
Bevacizumab, 2004 yılında Amerikan yiyecek ve ilaç dairesi başkanlığı (FDA) tarafından 2004 yılında metastatik kolorektal kanserlerin tedavisinde intravenöz uygulaması için onay verilmiş, insanlaştırılmış monoklonal VEGF antikorudur. Mayıs 2005’ten beri endikasyon dışı ilaç olarak yaşa bağlı maküla dejenerasyonunun tedavisinde intravitreal olarak kullanılmaktadır. RVT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde intravitreal anti-VEGF kullanımı, moleküler düzeyde ödemin nedenine yönelik bir tedavi olarak kullanılmaya başlanmıştır. Ağustos 2005’te Rosenfeld ve ark. yayınladıkları makaleden sonra RVT’ye bağlı maküla ödeminde dünya çapında endikasyon dışı ilaç olarak intravitreal olarak kullanılmaya başlanmıştır.[86-106] İlk defa Rosenfeld ve ark., daha önce intravitreal triamsinolon asetonid enjeksiyonu tedavisine rağmen gerilemeyen maküla ödemi bulunan bir SRVT olgusunda intravitreal bevacizumab (İVB) uygulamışlar ve optik koherens tomografik olarak ödemde azalma ve görme keskinliğinde (GK) artış olduğunu saptamışlardır.[86] Şu anda mevcut olan tüm VEGF inhibitörleri (bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib) ile yapılmaya başlanmış randomize çalışmalar devam etmektedir.
Literatürde VDT’ye bağlı gelişen maküla ödeminde ve retina neovaskülarizasyonda İVB kullanımı ile ilgili yapılmış çok sayıda olgu sunumları, küçük olgu sayılı, randomize olmayan, kontrolsüz çalışmalar mevcuttur. Burada literatürde ingilizce olarak yayınlanmış RVT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde bevacizumab kullanılan olgular toplanmış ve sonuçları analiz edilerek toplu olarak sunulmuştur (Tablo 3-4).
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
Tablo 3: Santral retina ven tıkanıklığına bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde intravitreal bevacizumab kullanılan yayınların özeti.
SRVT ve RVDT sonucunda gelişen maküla ödeminde İVB kullanımı ile ortaya çıkan ortak sonuç, erken dönemde daha önce hiç tedavi almamış olgularda olduğu gibi, daha önce grid lazer veya intravitreal triamsinolon tedavisi uygulanmış olgularda da erken dönemde maküla ödeminde azalma ve GK’de artış olduğu yönündedir.
Olgular SRVT ve RVDT alt gruplarında incelendiğinde, her iki gruptaki olguların da ortalama 5 aylık takibinin olduğu izlenmiştir. Literatürde bildirilen 150 SRVT olgusunun İVB tedavisi öncesi ortalama GK 20/225, ortalama santral foveal kalınlık (SFK) ise 610 μ olarak bildirilmiştir. Ortalama 5 aylık takip süresinin sonunda GK’nin 20/110 seviyesine çıktığı ve SFK’nın 338 μ’a düştüğü izlenmiştir (Grafik 1).
Grafik 1: Santral retina ven tıkanıklığına bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde intravitreal bevacizumab kullanılan olguların enjeksiyon öncesi ve sonuç görme keskinlikleri ve santral foveal kalınlıklarının ortalamaları (n=150).
Bildirilen 148 RVDT olgusunun İVB tedavisi öncesi ortalama GK 20/130, ortalama SFK ise 484 μ olarak bildirilmiştir. Ortalama 5 aylık takip süresinin sonunda GK’nin 20/70 seviyesine çıktığı ve SFK’nın 312 μ’a düştüğü izlenmiştir (Grafik 2). İVB tedavisinin, RVDT olgularında olduğu kadar, SRVT olgularında da başarıyla uygulandığı izlenmektedir. Alt grup analizlerine bakıldığında 3 aylık takip süresinde, iskemik ve iskemik olmayan gruplar arasında etki açısından fark olmadığı izlenmiştir.[87]
Grafik 2: Retina ven dal tıkanıklığına bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde intravitreal bevacizumab kullanılan olguların enjeksiyon öncesi ve sonuç görme keskinlikleri ve santral foveal kalınlıklarının ortalamaları (n=148).
Moschos ve ark. multifokal elektroretiongrafi ile yaptıkları çalışmada SRVT’ye bağlı gelişen maküla ödeminde İVB tedavisinin makülanın fonksiyonuna olan etkilerini araştırmışlar ve 10 olgunun tedavi sonrası 3 aylık takip sonuçlarına göre, foveal ve perifoveal bölgenin bioelektriksel aktivitesinde anlamlı artış olduğunu bildirmişlerdir.[98] Benzer bir çalışmada, Pai ve ark. 9 SRVT ve 12 RVDT olgusunda 3 aylık takip süresinin olduğu elektrofizyolojik değerlendirmeyi de içeren serilerinde retinanın elektriksel aktivitesinde hiç bir kötüleşme olmadığını ve İVB enjeksiyonuna bağlı bir oküler toksisite izlenmediğini bildirmişlerdir.[95]
Litreatürde VDT’ye bağlı gelişen maküla ödemi tedavisinde 1.0 mg ile 2.5 mg arasında değişen dozlarda bevacizumab kullanılmıştır. Her ne kadar İVB tedavisinin optimum dozu henüz belirlenmemiş olsa da, Wu ve arkadaşları 45 RVDT olgusunu içeren çalışmalarında 1.25 mg ve 2.5 mg’lık İVB dozları arasında; enjeksiyon sayısı, anatomik ve fonksiyonel sonuç açısından anlamlı fark olmadığını bildirmişlerdir.[105] Ekdawi ve Bakri, ayrı ayrı uygulanan intravitreal triamsinolon ve İVB tedavisine dirençli bir SRVT olgusunda iki tedavi seçeneğinin eş zamanlı (1 hafta arayla) uygulanmasıyla başarılı sonuç elde ettiklerini ve 3 aylık süre ile ödemi kontrol altına alabildiklerini bildirmişlerdir.105 VDT sonrası İVB tedavisinin ne zaman yapılması gerektiği de bir tartışma konusu olmuştur. Bazı yazarlar, iskemik bölgelerin beslenmesine olanak sağlayacak kollateral damar gelişmesine izin vermek için İVB tedavisi öncesi bir kaç ay beklemek gerektiği görüşünü savunmuşlardır.6 Ancak Ferrara ve ark. yapmış oldukları çalışmada hastalık süresi 3 ayın altında olan 6 SRVT olgusunu İVB tedavisi sonrası incelemişler ve kollateral oluşmasa bile maküla ödeminin azaldığını ve GK’de artış olduğunu bildirmişlerdir. Bu durumu, VEGF’e bağlı endotel proliferasyonu sonucu gelişen dolaşım bozukluğunun, anti-VEGF (İVB) kullanımı ile baskılanması ile perfüzyon bozukluğu meydana gelmediği için, kollateral gelişmesine gerek olmadığı şeklinde yorumlamışlardır.[101] Bu bulguyu destekler şekilde Stahl ve ark., 14 SRVT ve 7 RVDT olgusunda yapmış oldukları 9 ay takip süreli prospektif çalışmalarında hastalık süresi 3 ayın altında olan olgularda daha fazla harf kazancının olduğunu bildirmişlerdir.[97] Ayrıca, kollateral gelişminin anti-VEGF baskısı altında bile gelişebileceğini gösteren Rabena ve arkadaşları, 3 İVB enjeksiyonuna rağmen kollateral gelişimi gözlenen bir olguyu bildirmişlerdir.[88]
Çalışmaların bütününe bakıldığında RVT’de tek İVB tedavisinin 3 ile 9 hafta arasında maküla ödemini başarıyla gerilettiği görülmektedir. Bu durum göz önünde bulundurulduğunda, Stahl ve arkadaşlarının önerisi, İVB tedavisi sonrası yaklaşık 6. haftada optik koherens tomografik ödem takibi ile tekrar enjeksiyon için değerlendirme yapılması yönündedir.[97]
İncelenen makalelerde katarakt gelişimi, sekonder glokom, enflamasyon, endoftalmi, retina yırtığı, retina dekolmanı, vitreus hemorajisi gibi ciddi oküler komplikasyonlar ve sistemik yan etki bildirilmemiştir. En sık gözlenen yan etki olarak enjeksiyon bölgesine lokalize hiperemi ve subkonjonktival hemoraji bildirilmiştir. İVB tedavisinde temel sorun, başlangıçta ulaşılan SFK ve GK seviyelerinin korunmasındadır. Bu sorunun çözülmesi için uygun zamanlanmış tekrar enjeksiyonlar ile kombine edilen lazer tedavileri ile sekonder komplikasyonların engellenmesi en uygun yol gibi görünmektedir. Dikkatli bir şekilde uygulanacak İVB enjeksiyonları ile birlikte maküla ödemine veya iskemik retina bölgelerine yönelik lazer uygulaması, RVT tedavisinin etkisini artırabilecektir.[97] RVT’nin doğal seyrinin aylar içerisinde değil yıllar içerisinde anlaşılabileceği gerçeği göz önünde bulundurulursa, İVB tedavisinin etkinliği ve güvenilirliğinin belirlenmesi için 2-3 yıllık takip sürelerinin bulunduğu, prospektif kontrollü çalışmaların yapılması gerekmektedir.
Sonuç olarak günümüzde RVT için uygulanan pek çok tedavi protokolünün başarısı sınırlıdır ve sık yan etkileri bulunmaktadır. Bu tedaviler arasında İVB, etkili ve güvenli bir tedavi seçeneği gibi görünmekle birlikte ideal tedavi arayışı halen sürmektedir.
KAYNAKLAR/REFERENCES
;){kind=link}
;){kind=link}